Container Closure Integrity, kurz CCI, bezeichnet die Dichtheit eines Arzneimittelbehältnisses über seine gesamte Haltbarkeit. Ein Vial, eine Ampulle oder eine Spritze muss verhindern, dass Keime, Gase oder Flüssigkeiten eindringen und dass Produkt austritt. Die Prüfung dieser Dichtheit ist seit der Revision des Annex 1 ausführlich geregelt und gehört zu jedem Fill-Finish-Prozess. Dieser Beitrag erklärt die Methoden, ihre Grenzen und die Anforderungen der Behörden.
Kurz zusammengefasst
- Behältnisse, die durch Verschmelzen verschlossen werden, etwa Ampullen, müssen zu 100 Prozent auf Dichtheit geprüft werden.
- Deterministische Methoden wie Vakuumabfall oder Hochspannungsprüfung liefern messbare Ergebnisse und werden gegenüber Farbeindringtests bevorzugt.
- Die Dichtheit muss bereits bei der Auswahl von Vial, Stopfen und Bördelkappe geplant und validiert werden.
Was bedeutet Container Closure Integrity?
Das Behältnis ist die letzte Barriere zwischen Produkt und Umwelt. Ein Haarriss im Glas, ein schlecht sitzender Stopfen oder eine zu schwach gebördelte Kappe können Keime eindringen lassen, ohne dass es sichtbar ist. Die Dichtheitsprüfung weist nach, dass das verschlossene Behältnis diese Barriere über die gesamte Haltbarkeit aufrechterhält. Die amerikanische Pharmakopöe beschreibt die Methoden im Kapitel USP 1207, der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens legt fest, wann und wie oft geprüft wird.
Welche Prüfmethoden gibt es?
| Methode | Prinzip | Typ | Einsatz |
|---|---|---|---|
| Vakuumabfall | Behältnis in Prüfkammer, Druckanstieg zeigt Leck | deterministisch | Vials, Spritzen, Beutel |
| Hochspannungsprüfung | Strom fließt durch leitfähige Flüssigkeit, wenn ein Riss vorliegt | deterministisch | Ampullen, Vials mit leitfähigem Inhalt, 100-Prozent-Prüfung inline |
| Laser-Headspace-Analyse | Messung von Sauerstoff oder Druck im Kopfraum | deterministisch | Vials mit Inertgas oder Vakuum |
| Massenextraktion | Gasfluss aus dem Behältnis unter Vakuum | deterministisch | Vials, Spritzen |
| Farbeindringtest | Behältnis in Farblösung unter Vakuum, Farbe im Inneren zeigt Leck | probabilistisch | Entwicklung, Stichproben |
| Mikrobieller Eindringtest | Behältnis in Keimsuspension, Wachstum zeigt Leck | probabilistisch | Validierung von Packmitteln |
Was verlangt der Annex 1?
Der Annex 1 unterscheidet nach Verschlussart. Behältnisse, die durch Verschmelzen verschlossen werden, also Glasampullen und Blow-Fill-Seal-Behälter, müssen zu 100 Prozent auf Integrität geprüft werden. Bei anderen Behältnissen wie Vials mit Stopfen und Bördelkappe ist eine Stichprobe mit validierter Methode zulässig, deren Umfang risikobasiert begründet wird. Zusätzlich muss der Verschlussprozess selbst validiert sein, etwa die Bördelkraft und der Restsauerstoff im Kopfraum. Behältnisse, die unter Vakuum verschlossen werden, sind nach einer festgelegten Lagerzeit erneut zu prüfen.
Warum deterministische Methoden bevorzugt werden
Ein Farbeindringtest liefert nur ja oder nein und hängt von Faktoren wie Prüfdauer, Vakuum und Beobachter ab. Deterministische Methoden messen dagegen einen physikalischen Wert, der sich mit einem definierten Leck kalibrieren lässt. Sie erkennen kleinere Lecks, sind reproduzierbar und lassen sich dokumentieren. Behörden erwarten deshalb für Routineprüfungen zunehmend deterministische Verfahren, während probabilistische Tests für die Entwicklung bleiben.
Dichtheit beginnt bei der Packmittelauswahl
- Vial und Stopfen müssen maßlich zueinander passen, der Hersteller liefert dafür Daten
- Die Bördelkraft wird im Prozess validiert und überwacht
- Stopfenmaterial und Produkt müssen verträglich sein, sonst kann der Stopfen quellen oder schrumpfen
- Transport und Lagerung bei Kälte oder Unterdruck verändern die Dichtheit und gehören in die Validierung
Dichtheitsprüfung bei Lubeca fill
Lubeca fill wurde 2019 gegründet und füllt in Çorlu bei Istanbul Ampullen von 1 bis 10 ml, Vials und Flaschen auf Anlagen von Groninger, Bausch + Ströbel und Syntegon ab. Die Dichtheitsprüfung ist Teil der Inprozesskontrollen und wird bei der Validierung produktspezifisch festgelegt. Die EU-GMP-Zertifizierung wird derzeit vorbereitet. Den gesamten Ablauf zeigt der Beitrag zu Fill Finish, die Vorgaben der Behörden der Beitrag zum Annex 1. Details zur Ampullenabfüllung finden Sie auf der Seite Lohnabfüllung Ampullen.
Häufige Fragen zur Container Closure Integrity
Wie klein sind die Lecks, um die es geht?
Als kritisch gelten Lecks ab etwa 0,2 µm, weil ab dieser Größe Bakterien eindringen können. Moderne deterministische Methoden erkennen Lecks in dieser Größenordnung.
Ersetzt die Sterilitätsprüfung die Dichtheitsprüfung?
Nein. Die Sterilitätsprüfung bewertet eine Stichprobe zum Zeitpunkt der Freigabe. Die Dichtheitsprüfung sichert ab, dass das Behältnis auch über die Lagerzeit dicht bleibt.
Muss jedes Vial geprüft werden?
Bei Ampullen ja. Bei Vials mit Stopfen genügt eine validierte Stichprobe, sofern der Verschlussprozess validiert ist.
Sie möchten wissen, wie Lubeca fill die Dichtheit Ihrer Behältnisse prüft? Sprechen Sie uns an.
