Sterilfiltration ist das Verfahren, mit dem flüssige Arzneimittel durch einen Membranfilter mit 0,2 µm Porengröße von Mikroorganismen befreit werden. Sie ist der Standard für Produkte, die sich nicht durch Hitze sterilisieren lassen, und steht in der aseptischen Abfüllung direkt vor dem Füllvorgang. Weil nach der Filtration keine weitere Sterilisation folgt, hängt die Sicherheit des Produkts von der Integrität des Filters ab. Dieser Beitrag erklärt das Verfahren, die Prüfungen und die Grenzen.
Kurz zusammengefasst
- Sterilfilter halten Bakterien zurück, die Filtration wird mit dem Testkeim Brevundimonas diminuta validiert.
- Jeder Filter wird vor und nach dem Einsatz auf Integrität geprüft, der Annex 1 verlangt den Test vor dem Einsatz nach der Sterilisation.
- Viren, Endotoxine und Partikel unter 0,2 µm werden durch Sterilfiltration nicht entfernt.
Was ist Sterilfiltration?
Bei der Sterilfiltration wird die Produktlösung unter Druck durch eine Membran gepresst, deren Poren so klein sind, dass Bakterien zurückgehalten werden. Üblich sind Membranen aus PES, PVDF oder Nylon mit einer nominellen Porengröße von 0,2 oder 0,22 µm. Das Filtrat gelangt in einen sterilen Behälter oder direkt zur Abfüllanlage. Die Methode ist schonend, weil sie ohne Hitze auskommt, und eignet sich daher für Proteine, Vitamine und viele Wirkstoffe, die beim Autoklavieren zerfallen würden.
Wann wird sterilfiltriert und wann endsterilisiert?
| Kriterium | Sterilfiltration mit aseptischer Abfüllung | Endsterilisation im Behältnis |
|---|---|---|
| Geeignet für | hitzeempfindliche Produkte, Proteine, Suspensionen nicht | hitzestabile Lösungen, zum Beispiel viele Infusionen |
| Sterilitätssicherheit | abhängig von Filter, Reinraum und Personal | sehr hoch, Sterilisationsgrad validierbar |
| Anforderung der Behörden | nur zulässig, wenn Endsterilisation nicht möglich ist | bevorzugtes Verfahren |
| Nachweis | Filtervalidierung, Media Fill, Umgebungsmonitoring | Sterilisationsvalidierung mit Bioindikatoren |
Wie wird ein Sterilfilter validiert?
Die Filtervalidierung belegt, dass der Filter mit dem konkreten Produkt funktioniert. Kernstück ist der Bakterienrückhaltetest, bei dem die Produktlösung mit mindestens 10 Millionen Keimen des Testorganismus Brevundimonas diminuta je Quadratzentimeter Filterfläche beladen wird. Das Filtrat muss steril sein. Hinzu kommen Prüfungen auf Verträglichkeit von Filter und Produkt, auf Adsorption des Wirkstoffs an der Membran und auf extrahierbare Stoffe, die aus dem Filter in das Produkt übergehen könnten.
Welche Integritätstests gibt es?
- Bubble-Point-Test: ermittelt den Druck, bei dem Luft die benetzte Membran durchbricht
- Diffusionstest: misst den Gasfluss durch die benetzte Membran bei definiertem Druck
- Druckhaltetest: prüft, ob der Druck über eine festgelegte Zeit stabil bleibt
Der Annex 1 verlangt seit 2023 den Integritätstest des sterilisierten Filters vor dem Einsatz, kurz PUPSIT, sowie einen Test nach der Filtration. Nur wenn beide Tests bestanden sind, gilt die Charge als sterilfiltriert.
Wo liegen die Grenzen der Sterilfiltration?
Ein 0,2-µm-Filter hält Bakterien und Pilze zurück, nicht aber Viren, Mykoplasmen oder Endotoxine. Dafür sind eigene Schritte wie Virusfiltration oder die Kontrolle der Ausgangsstoffe nötig. Suspensionen, Emulsionen und viskose Produkte lassen sich oft nicht filtrieren, weil die Partikel die Membran verstopfen oder selbst zurückgehalten würden. Auch Proteine können an der Membran adsorbieren und Wirkstoff verlieren.
Sterilfiltration bei Lubeca fill
Lubeca fill wurde 2019 gegründet und füllt in Çorlu bei Istanbul sterile Flüssigkeiten in Ampullen, Vials und Flaschen ab. Die Sterilfiltration ist Teil des Fill-Finish-Prozesses und wird produktspezifisch validiert. Die Anlagen stammen von Groninger, Bausch + Ströbel und Syntegon, die EU-GMP-Zertifizierung wird derzeit vorbereitet. Den gesamten Ablauf beschreibt der Beitrag zu Fill Finish, die Anforderungen der Behörden der Beitrag zum Annex 1.
Häufige Fragen zur Sterilfiltration
Warum 0,2 µm und nicht kleiner?
0,2 µm ist die etablierte Porengröße, bei der der Testkeim Brevundimonas diminuta sicher zurückgehalten wird. Kleinere Poren erhöhen den Druckverlust und bringen bei Bakterien keinen Vorteil.
Was ist eine redundante Filtration?
Zwei Sterilfilter in Reihe. Fällt der Integritätstest des ersten Filters aus, sichert der zweite die Charge ab.
Muss der Filter für jedes Produkt neu validiert werden?
Ja. Rückhaltung, Verträglichkeit und Adsorption hängen von der Produktlösung ab. Die Validierung ist Teil des Tech Transfers.
Sie haben ein Produkt, das sterilfiltriert und aseptisch abgefüllt werden soll? Sprechen Sie uns an.
